瑞途原创 | 化合物药物晶型专利的创造性分析 ——浅析替格瑞洛（200610002509.5）无效案

作者：王玉姣、吴雪健 | 江苏瑞途律师事务所

（署名作者对本文的贡献相同。本文约4500字，阅读约需7分钟。）

摘要

药物晶型是目前药物研发的热点，关于药物晶型专利创造性及其判断标准也引起业内人士的关注。本文结合替格瑞洛晶型专利为例，围绕晶型专利创造性问题进行讨论，以期为药物晶型专利申请、无效提供参考。

一、引言

固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等因素影响，导致分子晶格空间排列不同，形成两种或两种以上不同的晶体结构，这种现象被称为“多晶现象”（Polymorphism Phenomenon）。在药物领域，同种药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异，相对于无定型态，部分药物的多晶型态还可以改善药物稳定性、生物利用度和生物活性等，并在一定程度上改善药物的临床疗效。

此外，由于药物新晶型在加工中的优势以及研发成本相对较低，开发适宜的晶型并申请专利，可以作为延长药物专利保护链条的重要手段；因此，药物晶型是目前药物研发的热点，药物晶型专利也是各个药企专利布局的必争之地。

创造性是专利授权的必备条件，关于药物晶型专利创造性及其判断标准也引起业内人士的高度关注。本文结合替格瑞洛晶型专利的无效、一审判决以及二审庭审中复审委和法院的观点，围绕晶型专利创造性问题进行讨论，以期为药物晶型专利申请、无效提供参考。

二、专利法中创造性的相关规定

《专利法》第22条第3款规定：“创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型具有实质性特点和进步”。

《专利审查指南》进一步规定了创造性的评判标准，即通常采用的“三步法”，首先确定最接近的现有技术，其次确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题，最后判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。三步法是对发明创造性判断的一般性规定，适用于包括化学发明在内的所有发明。而医药专利作为化学领域这一实验科学的发明创造，往往需要通过相应的实验数据对其技术效果予以证明。

三、案情概述

替格瑞洛是阿斯利康（瑞典）有限公司（下称“阿斯利康公司”）研发的用于抑制血小板聚集的药物，其化合物、晶型、中间体专利在中国均已进行了布局。本案涉及请求人针对专利号为200610002509.5（下称“涉案专利”，优先权日2000年6月2日）的替格瑞洛晶型Ⅱ专利提出的无效请求，具体案情如下：

涉案专利权利要求1保护一种结晶态形式为晶型II的式(I)化合物：

请求人提起无效的主要证据如下：

证据6：WO9905143A1，公开日为1999年02月04日，公开了：

1）实施例32与涉案专利权利要求1式(Ⅰ)化合物（替格瑞洛）的区别仅在于实施例32中与环丙基相连的苯环上不具有3,4-二氟取代基；

2）实施例68公开了类似结构的化合物在该位置苯环上具有上述取代基（3,4-二氟取代基）。

证据4：《有机化学实验》，奚关根等编著，华东理工大学出版社，1995年12月第1版，封面、出版信息页、第31-37页，复印件9页，公开了：氯仿、乙酸乙酯等为常规结晶溶剂，且包括制备饱和溶液，趁热过滤，低温结晶、加入晶种等常规制备化合物晶型的方法；

证据3：WO0034283A1，公开日为2000年06月15日，系涉案专利的关联专利申请文件，用于辅助说明部分涉案专利化合物的技术效果。

请求人主张，证据6实施例32与涉案专利权利要求1式(Ⅰ)化合物的区别仅在于实施例32中与环丙基相连的苯环上不具有3,4-二氟取代基，但苯环上具有上述取代基在证据6实施例68中被公开，给出了取代基可以相互替换的技术启示。因此，本领域普通技术人员根据证据6的教导可以得到权利要求1的式(Ⅰ)化合物。另外，为了寻求适合制药的形式，通过常规的结晶或重结晶等方法制备化合物的结晶是本领域的常规技术手段，如证据4记载了氯仿、乙酸乙酯等为常规结晶溶剂，且包括制备饱和溶液，趁热过滤，低温结晶、加入晶种等常规制备化合物晶型的方法。所以，证据6结合证据4可以得到式(I)化合物的晶型II，涉案专利说明书也未记载该晶型的任何技术效果数据，权利要求1相对于证据6和4的结合不具有创造性。在此基础上，权利要求2-4也不符合专利法第22条第3款的规定。

复审委针对上述理由经过合议组审理，作出第33975号无效决定，宣告涉案专利全部无效。阿斯利康公司不服该决定，向北京知识产权法院提起行政诉讼，北京知识产权法院经过审理，作出（2018）京73行初2034号判决，维持复审委的无效决定，而后阿斯利康公司上诉至最高院，二审已于2019年12月庭审，尚未判决。

四、晶型专利创造性的关注焦点

1、技术问题的确定判断

本专利是否具备创造性，关键在于确定本专利所述技术问题是否存在，同时该技术问题是否能够通过本专利保护的技术方案得以解决。在确定专利实际要解决的技术问题时，《专利审查指南》规定：“根据该区别特征在要求保护的发明中所能达到的技术效果确定发明实际解决的技术问题。从这个意义上说，发明实际解决的技术问题，是指为获得更好的技术效果而需对最接近的现有技术进行改进的技术任务。……作为一个原则，发明的任何技术效果都可以作为重新确定技术问题的基础，只要本领域的技术人员从该申请说明书中所记载的内容能够得知该技术效果即可。”

本案中，涉案专利的专利权人虽然声称其相对于证据6实际解决的技术问题为提高具有作为(P2YADP或P2TAc)拮抗剂的效能、代谢稳定性和生物可利用率，并且使得化合物在药物制备中更方便操作和加工。但是，说明书中未提供任何实验数据来证实上述技术效果的存在，没有证据能够表明涉案专利化合物相对于证据6化合物在代谢稳定性和生物利用率方面具有更好的技术效果，相反地，从专利权人的其它相关专利中给出的实验数据可以看出，涉案专利与证据6化合物处于相同的拮抗水平上。据此可以认定，专利权人所主张的证据6所披露的现有技术须解决的上述技术问题并不存在。

因此，在判断药物晶型专利创造性时，确定和判断其相对于现有技术要实际解决的技术问题，是基本前提。该技术问题不仅仅与区别技术特征相关，同时要判断区别技术特征在专利保护的技术方案中是否能够取得相应的技术效果；如果本领域的技术人员根本不能从该申请说明书中所记载的内容得知该技术效果，那么其对应的技术问题也无从确定。在专利申请时，就在说明书中记载足以证明相应的技术效果的实验数据，才有可能在无效中挽救专利的创造性。

2、补充实验数据是否能予以证明具备创造性

1）优先权日以后补充的实验数据能否被采纳

本案中，由于涉案专利说明书并未提供任何实验数据以证实药物化合物的效能、代谢稳定性和生物可利用率的技术效果的存在，专利权人在无效中提交了其在优先权日之后发表的记载了相应实验数据的期刊论文，以及涉案专利化合物研究人员的声明作为反证，以证明涉案专利权利要求保护的化合物晶型具有预料不到的技术效果。

然而，该相关论文的发表时间晚于涉案专利优先权日，且试图证明的技术效果在涉案专利说明书中并未明确记载；另外，上述论文的作者又为阿斯利康公司的研究人员，其对自身研究成果的评价不可避免地带有主观性；综合上述多种因素，专利权人提供的反证不能作为认定涉案专利相对于证据6具备何种技术效果的依据，该补充实验数据无法被采纳。

2）补充的实验数据能否用于证明预料不到的技术效果

即使不考虑1）中的因素，在本案中，专利权人在无效程序中补交了针对P2T-Ki效力、人类微粒体-相对于右美沙芬对氧化的稳定性和人类体外葡糖醛酸基转移酶测定-相对于齐留通对葡醛酸结合反应的稳定性进行对比的实验数据。从P2T效力(Ki)的试验结果来看，证据3实施例3优于证据6实施例32，但与证据6实施例68处于基本相同的水平；人类微粒体-相对于右美沙芬对氧化的稳定性试验中，证据3实施例3优于证据6实施例32，但逊于证据6实施例68；而人类体外葡糖醛酸基转移酶测定-相对于齐留通对葡醛酸结合反应的稳定性试验中，证据3实施例3优于证据6实施例32以及证据6实施例68。因此，没有证据表明本领域技术人员能够根据上述试验结果，直接地、毫无疑义地确定哪个化合物的表现最佳，上述试验结果无法用于证明涉案专利化合物相对于证据6化合物在代谢稳定性和生物利用率方面具有更好的技术效果。

本案申请的申请日是2000年6月2日，应适用1993版《审查指南》，其规定“关于一项发明的用途和效果的定性和定量数据可允许在申请日之后补充的，只要该用途和效果在原始说明书中进行了含蓄的提示即可”。但是，在补充实验数据的同时，也需要考虑实验数据的完成时间和实验数据的效力，最好能提供申请日（优先权日）之前由权威的第三方检测机构出具的检测报告，进而提高实验数据的采信度和接受度。

此外，即使实验数据予以采纳，也并不是所有补充提交的实验数据都能证明专利的创造性，在后补交的实验数据如果不能用于证明从原专利申请文件中得到的技术效果，或者说在后补交的实验数据如果无法证明和支持说明书中提及的技术效果，则无法用于证明专利创造性。此外，2017年国家知识产权局第74号局令中，国家知识产权局对《专利审查指南》中关于补充实验数据的规定修改为：“对于申请日之后补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的实验效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”；这一要求相比1993版本《审查指南》中“含蓄的提示即可”具有更高的要求，申请人在进行晶型专利申请时，应当更加注意说明书中实验数据的记载与补充。

3、晶型专利的技术效果要求

由于在制药领域，药物的稳定性和加工性能是药物活性物质被发明后在其最终成为药品的过程中所要解决的技术问题，而晶体是内部的构造质点(如原子、分子)呈平移周期性规律排列的固体，并具备晶格能，与具有相同化学成分的非晶体相比，晶体具有更好的稳定性、更高的纯度和更好的流动性，因而提高了加工的方便性；本领域技术人员在面对现有化合物具有流动性差等不能令人满意的情况时，有动机对该化合物进行结晶化的实践尝试，继而对所获晶体的具体技术参数(例如X射线衍射图谱)进行测定。

由于结晶化合物较之无定型化合物往往具有稳定性好、便于操作和加工的优点，本领域技术人员公知这是结晶化合物所具备的常规优势，在晶体的创造性判断中，微观晶体结构本身必须结合其是否带来预料不到的技术效果进行考虑。

在现有技术已存在与该晶型结构接近的已知化合物或已知晶体的情况下，如果晶型专利说明书没有提供任何试验数据，以表明保护的晶型较之常规结晶化合物具备何种预料不到的技术效果，那么该专利将很有可能被认定为不具有创造性。

五、结论与启示

为了最大限度地延长专利保护期，药企往往选择对药物晶型进行补充专利保护。这需要在专利保护的过程中，注重以下几点：

1、对于要保护的药物晶型，如果现有技术中存在与该晶型结构接近的已知化合物或已知晶体，则应当考虑要保护的化合物晶型相对于该现有技术是否具有预料不到的技术效果。

2、由于药物领域属于典型的实验科学，往往需要通过相应的实验数据对其技术效果予以证明。因此，在专利申请撰写过程中，就应当在说明书中记载相应的实验数据，以证明相应的技术效果或预料不到的技术效果。

3、后续补充的实验数据应当是能够从原专利申请文件中得到的内容，这样才能有力地证明和支持说明书中提及的技术效果，并证明权利要求保护技术方案的创造性；进一步地，后续补充的实验数据在形式上最好早于申请日（优先权日），并且最好由权威的第三方检测机构提供，这将有利于提高证据的采信度。